Od chvíle, kdy se Peter Parker (TOBEY MAGUIRE) rozhodl opustit svou dlouholetou lásku Mary Jane Watson (KIRSTEN DUNST), aby se mohl v kostýmu Spider-Mana i nadále zodpovědně věnovat svému povolání superhrdiny, uplynuly dva roky. Jeho touha po milované M.J. se ale postupem času stala ještě silnější a proto si nyní pohrává s myšlenkou, že by se tajného života superhrdiny na důkaz své lásky vzdal. M.J. se však mezitím rozhodla jít dál vydala se na dráhu filmové herečky a v jejím životě figuruje nový muž.


Peter má problémy i se svým nejlepším přítelem Harrym Osbornem (JAMES FRANCO). Jejich kamarádský vztah začíná být stále více zastíněn Harryho záští vůči Spider-Manovi, jehož viní ze smrti svého otce. Když už se zdá, že se situace nemůže změnit k horšímu, je Peter postaven tváří v tvář mocnému Dr. Octopusovi (ALFRED MOLINA) ďábelské stvůře s dvěma páry smrtících chapadel, která je mu více než důstojným protivníkem. Aby dokázal jeho řádění zastavit, musí se naučit žít se svým osudem a využít všech svých schopností, které jsou mu zároveň darem i prokletím.

Alfred Molina, rodným menom Alfredo Molina je britsko-americký herec španielsko-talianskeho pôvodu. Ide o všestranného umelca, ktorý vie dobre zahrať všetky herecké žánre a polohy, od shakespearovských dramatických rolí až po role záporné.

Daniel J. Gillies je novozélandský herec a režisér. Známy je najmä ako Elijah Mikaelson zo seriálov Upírske denníky a The Originals. Stvárnil postavu Dr. Joela Gorana z TV seriálu Saving Hope.

Elizabeth Banks, vlastným menom Elizabeth Irene Mitchell, je americká herečka, režisérka, producentka a scenáristka. Je známa vďaka úlohe Effie Trinket vo filmoch Hunger Games v rokoch 2012 až 2015.

James Edward Franco je americký herec, režisér, scenárista, producent, maliar a model. Začal hrať počas v polovici 90. rokov, kedy sa objavil v krátkom televíznom seriáli Freaks and Geeks ako aj v niekoľkých tínedžerských filmoch.

Kirsten Caroline Dunstová je americká herečka. Debutovala v krátkom filme Woodyho Allena, Oedipus Wrecks, ktorý bol súčasťou filmovej antológie Poviedky z New Yorku. Medzinárodnú popularitu si vyslúžila najmä rolou Mary Jane Watsonovej vo filmoch o Spider-Manovi.

Tobey Maguire je americký herec. Svoju hereckú kariéru začal v 80. rokoch 20. storočia rokoch a odvtedy sa preslávil hlavne postavou Petera Parkera v sérii filmov Spider-Man v rokoch 2002 – 2007.

Aasif Mandvi, Anne Betancourt, Bill Calvert, Bill Nunn, Bonnie Somerville, Brendan Patrick Connor, Brent Briscoe, Brianna Lynn Brown, Bruce Campbell, Chloe Dykstra, Christine Estabrook, Cindy Cheung, Claudia Katz Minnick, Cliff Robertson, Dan Callahan, Dan Hicks, Daniel Dae Kim, Donnell Rawlings, Dylan Baker, Elya Baskin, Elyse Dinh, Emily Deschanel, Garrett Warren, Grant Curtis, Gregg Edelman, Hal Sparks, Halla, Jack Wetherall, Jimmy Star, Joanne Baron, Joel McHale, Joey Diaz, John Landis, John Paxton, Joy Bryant, Julia Max, Lou Volpe, Louis Lombardi, Mageina Tovah, Marc John Jefferies, Michael Urbanski, Peter Allas, Peter McRobbie, Phil LaMarr, Reed Diamond, Roshon Fegan, Sam Raimi, Scott Spiegel, Spencer List, Stan Lee, Taylor Gilbert, Ted Raimi, Timothy Patrick Quill, Tom Carey, Troy Metcalf, Vanessa Ferlito, Willem Dafoe